腸内マイクロバイオームが抗生物質にどのように反応するか: 研究により進化メカニズムが特定される

2023 年 6 月 6 日

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ドイツ感染症研究センターによる

抗生物質は、腸内マイクロバイオームの構成と動態に影響を与えます。 抗生物質による治療は、微生物の生物多様性の損失につながるだけでなく、多くの場合、耐性菌株の選択に有利になります。 マイクロバイオームが繰り返しの抗生物質治療にどのように反応するかは不明です。

前臨床研究では、DZIF の科学者 2 名が率いる国際研究チームがメタゲノム分析と培養分析を使用して、抗生物質の反復投与後の微生物群集の回復力に寄与する進化メカニズムを特定しました。 この研究は現在、Cell Host & Microbe誌に掲載されています。

各人の腸内マイクロバイオームには、通常、何年も安定した状態を保つ特定の微生物群集が含まれています。 しかし、食事の変化、感染症、薬などの要因によってバランスが崩れる可能性があります。 特に抗生物質はマイクロバイオームに強い影響を与えます。 これに応じて、微生物はさまざまな耐性メカニズムを採用し、個々の細菌集団は抗生物質耐性変異体の選択を通じて進化します。 しかし、これらのプロセスの範囲とメカニズム、および微生物群集の生態系への影響はほとんど理解されていません。

包括的なメタゲノム研究において、DZIF の科学者であるバーベル シュテッシャー教授とアリス マクハーディ教授は、国際研究チームとともに、抗生物質による繰り返しの破壊にさらされた腸内細菌の進化を調査しました。 この目的のために、彼らはノトバイオティックマウスモデル、つまり無菌状態に保たれ、既知の細菌群が安定して定着したマウスを使用した。 このモデルにより、明確に定義された制御可能な条件下で、自然宿主における群集の個々のメンバーの進化研究が可能になります。

次に研究者らは、80 日間にわたってさまざまなクラスの抗生物質がマイクロバイオームに及ぼす影響を分析しました。 彼らは、メタゲノム解析を使用して、細菌集団における抗生物質耐性促進変異と推定される変異の選択を追跡し、その後、群集から単離された進化した細菌クローンの特徴を分析した。

「抗生物質治療を繰り返すと抗生物質耐性の共生細菌が選択され、しばらくするとテトラサイクリン系抗生物質などの特定の抗生物質に対する微生物群集の回復力が高まる様子を追跡することができました。 「個々の微生物に加えて、細胞増殖の減速による個々の細菌の耐性発現の証拠も見つかりました。マイクロバイオームはいわば治療に適応し、よりよく耐えられるようになります」と、胃腸感染症研究領域コーディネーターのステッシャー氏は述べています。ドイツ感染症研究センター (DZIF) の教授であり、ルートヴィヒ マクシミリアン大学ミュンヘン (LMU) のマックス フォン ペッテンコーファー研究所の医療微生物学および衛生学の教授でもあります。

さらに、研究チームは、特定の抗生物質による治療によって引き起こされるプロファージの誘導を観察しました。 このプロセスでは、ゲノムが細菌のゲノムに組み込まれている溶原性バクテリオファージが活性化され、そこで増殖し、新しいウイルス粒子が放出されると宿主細胞を溶解します。 「これは、抗生物質が細菌の生存に間接的に影響を与える可能性があることを示す一例です」と、この研究の筆頭著者であるフィリップ・ミュンシュ博士は述べています。

全体として、この研究は、抗生物質治療に対するマイクロバイオームの反応が非常に多様であることを示しています。 これには、例えば、腸生態系の代謝ネットワークにおける重要な「パートナー」細菌の排除による微生物の阻害などの生態学的影響が含まれます。

「直接的および間接的な反応が非常に複雑であるため、定義された微生物群集を持つノトバイオティック動物モデルであっても、どの種が抗生物質による治療によって影響を受けるかを予測することは困難です」とバイオインフォマティクス副コーディネーターのアリス・マクハーディ教授は述べています。 DZIF の機械学習および DZIF の加盟機関であるヘルムホルツ感染研究センターの感染研究のための計算生物学部門の責任者を務めています。

詳しくは： Philipp C. Münch et al、Gnotobiotic マウスのパルス抗生物質治療は複雑な細菌群集の動態と耐性効果に現れる、Cell Host & Microbe (2023)。 DOI: 10.1016/j.chom.2023.05.013

雑誌情報:細胞宿主と微生物

ドイツ感染症研究センター提供